RICSA, 3(1),27-36. (2026)

Fisiopatología de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease (COPD)

Génesis Aracelli Rodríguez Ancachi1,a; Rubí Yelomill Rosas Aguilar1,a; Xiomara Yasmín Saldaña Sagastegui1,a; Roy Faustino Sánchez Suyo1,a

Filiación:

1. Universidad Nacional del Santa, Escuela Profesional de Medicina Humana, Chimbote, Perú

a. Estudiantes de medicina

Correspondencia: Roy Faustino Sánchez Suyo, rubirosasaguilaraguilar29@gmail.com

ID ORCID de los autores

Rubí Yelomill Rosas Aguilar htttp://orcid.org/0009-0001-9380-3210 Génesis Aracelli Rodríguez Ancachi htttp://orcid.org/0000-0002-8408-3856 Xiomara Yasmín Saldaña Sagastegui htttp://orcid.org/0009-0002-3643-9675 Roy Faustino Sánchez Suyo htttp://orcid.org/0009-0006-7392-7132

Declaración de autoría: Los autores declaran que participaron en conceptualización, Metodología, Software, Investigación, Curación de datos, Redacción-Borrador Original, Redacción-Revisión y edición.

Declaración de conflicto de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés financieros, personales o institucionales que puedan influir en los resultados o interpretación del estudio.

Financiamiento: El presente estudio fue financiado con recursos propios de los autores y no contó con financiamiento externo de instituciones públicas o privadas.

Recibido: 26-08-2025.

Aceptado: 12-02-2026.

Publicado: 31-03-2026.

Esta obra está publicada bajo la licencia CC BY 4.0

DOI: http://doi.org/10.57188/ricsa.2026.005

RESUMEN

La enfermedad pulmonar obstructiva cro´nica (EPOC) es una patologí´a respiratoria progresiva caracterizada por limitacio´n persistente y no completamente reversible del flujo ae´reo, secundaria a una respuesta inflamatoria cro´nica frente a partí´culas nocivas, principalmente el humo del tabaco. Su fisiopatologí´a incluye inflamacio´n cro´nica, remodelado bronquial, aumento de la resistencia de la ví´a ae´rea, destruccio´n del pare´nquima pulmonar con pe´rdida de elasticidad (enfisema) y atrapamiento ae´reo. Estas alteraciones condicionan deterioro del intercambio gaseoso. Asimismo, la EPOC se asocia a manifestaciones siste´micas como disfuncio´n diafragma´tica e hipertensio´n pulmonar secundaria. La comprensio´n integral de estos mecanismos permite optimizar el manejo clí´nico y las estrategias preventivas, especialmente en contextos con acceso limitado a servicios de salud, como el norte del Peru´.

Palabras clave: Enfermedad Pulmonar Obstructiva Cro´nica; Obstruccio´n de las Ví´as Ae´reas; Enfisema Pulmonar; Intercambio Gaseoso; Remodelacio´n de las Ví´as Ae´reas. (Fuente: DeCS-BIREME)

ABSTRACT

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a progressive respiratory condition characterized by persistent and not fully reversible airflow limitation, resulting from a chronic inflammatory response to harmful particles, primarily tobacco smoke. Its pathophysiology involves chronic inflammation, airway remodeling, increased airway resistance, parenchymal destruction with loss of elastic recoil (emphysema), and air trapping, leading to impaired gas exchange. Additionally, COPD is associated with systemic manifestations, including diaphragmatic dysfunction and secondary pulmonary hypertension. A comprehensive understanding of these mechanisms is essential to optimize clinical management and preventive strategies, particularly in regions with limited access to healthcare services, such as northern Peru.

Keywords: Chronic Obstructive Pulmonary Disease; Airway Obstruction; Inflammation; Pulmonary Emphysema; Gas Exchange; Airway Remodeling. (Source: DeCS-BIREME)

INTRODUCCIÓN

La Enfermedad Pulmonar Obstructiva Cro´nica (EPOC) es una patologí´a respiratoria caracterizada por una obstruccio´n persistente y progresiva del flujo ae´reo, que no es completamente reversible. Esta obstruccio´n se asocia principalmente con una respuesta inflamatoria anormal en los pulmones frente a partí´culas o gases nocivos, como los derivados del tabaco, contaminantes ambientales y exposicio´n ocupacional prolongada. La EPOC constituye actualmente una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo, ubica´ndose como la tercera causa de muerte global, segu´n reportes de la Organizacio´n Mundial de la Salud (1). Esta enfermedad afecta no solo al sistema respiratorio, sino tambie´n al sistema cardiovascular, al equilibrio a´cido-base y al estado nutricional general del paciente, lo que incrementa la carga socioecono´mica y sanitaria, especialmente en paí´ses con acceso limitado a diagno´stico precoz y tratamiento adecuado (2).

El estudio de la fisiopatologí´a de la EPOC es crucial para comprender los mecanismos que subyacen a su progresio´n clí´nica. Dentro de estos mecanismos se encuentran la inflamacio´n cro´nica de las ví´as respiratorias, el remodelamiento bronquial, el aumento de la resistencia de las ví´as ae´reas, la pe´rdida de la elasticidad pulmonar, el atrapamiento ae´reo y la hiperinsuflacio´n dina´mica (2,3). Estos cambios estructurales y funcionales alteran significativamente la meca´nica ventilatoria,

el intercambio gaseoso alveolo-capilar y la funcio´n muscular respiratoria, especialmente del diafragma. Asimismo, la hipoxemia e hipercapnia cro´nicas inducen una respuesta adaptativa en otros sistemas, como el cardiovascular, promoviendo el desarrollo de hipertensio´n pulmonar y disfuncio´n ventricular derecha, lo que agrava el prono´stico clí´nico del paciente. Adema´s, la inflamacio´n siste´mica persistente favorece la aparicio´n de comorbilidades, como enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, diabetes mellitus tipo 2 y deterioro cognitivo (4).

La comprensio´n detallada de la fisiopatologí´a de la EPOC permite interpretar adecuadamente los sí´ntomas clí´nicos, tambie´n optimizar el tratamiento, predecir exacerbaciones y establecer estrategias preventivas ma´s eficaces. En este contexto, resulta indispensable profundizar en el estudio de los procesos fisiolo´gicos normales de la respiracio´n y compararlos con las alteraciones inducidas por esta enfermedad, con el fin de integrar el conocimiento cientí´fico ba´sico a la pra´ctica clí´nica5. Este trabajo pretende aportar a la formacio´n acade´mica y profesional de los estudiantes de medicina, promoviendo una visio´n crí´tica, integrada y actualizada sobre uno de los principales desafí´os en la salud respiratoria contempora´nea (5-9).

MARCO TEORICO

Fisiología respiratoria normal Mecanismo de la ventilación

Es el proceso meca´nico que permite el intercambio de gases entre el ambiente y los alve´olos pulmonares. Este feno´meno es posible gracias a la interaccio´n coordinada entre los mu´sculos respiratorios, las propiedades ela´sticas del sistema respiratorio (pulmones y caja tora´cica), la resistencia de las ví´as ae´reas, y los mecanismos de control neural.

Durante la inspiracio´n, la contraccio´n del diafragma y de los mu´sculos intercostales externos expande la cavidad tora´cica, generando una presio´n intrapleural ma´s negativa. Esta diferencia de presio´n incrementa la presio´n transpulmonar (la diferencia entre la presio´n alveolar y la pleural), lo cual favorece la entrada de aire hacia los alve´olos. Una vez que la presio´n alveolar se iguala a la atmosfe´rica, el flujo se detiene. La espiracio´n en reposo es pasiva y ocurre por el retroceso ela´stico del pare´nquima pulmonar (10).

La compliance pulmonar, o distensibilidad, es la capacidad del pulmo´n para expandirse por cada unidad de presio´n aplicada. Se calcula como la relacio´n entre el volumen corriente y la diferencia entre la presio´n meseta y la PEEP (presio´n positiva al final de la espiracio´n). En condiciones clí´nicas, nuevas estrategias de monitoreo continuo de la compliance han demostrado ser u´tiles para ajustar la ventilacio´n meca´nica, especialmente en pacientes con EPOC, evitando pausas inspiratorias prolongadas (11).

Otro componente importante del mecanismo ventilatorio es la resistencia de las ví´as ae´reas, determinada en gran parte por el calibre bronquial. Segu´n la ley de Poiseuille, esta resistencia es inversamente proporcional a la cuarta potencia del radio de las ví´as, lo que implica que reducciones mí´nimas en el dia´metro bronquial pueden aumentar significativamente el trabajo respiratorio. Esto cobra relevancia en enfermedades obstructivas como el asma o la EPOC

(10). Adema´s, durante la espiracio´n forzada puede ocurrir compresio´n dina´mica de las ví´as, feno´meno en el que la presio´n intrapleural supera la alveolar y colapsa parcial o totalmente las ví´as ae´reas pequen˜as, dificultando la salida de aire.

La frecuencia respiratoria y el volumen corriente determinan la ventilacio´n-minuto. En ventilacio´n esponta´nea o meca´nica, una proporcio´n del aire se distribuye en el espacio muerto anato´mico (~150 mL), pero el resto llega a los alve´olos donde se realiza el intercambio gaseoso. Un concepto clave es el de tiempo constante (τ), que resulta del producto entre la resistencia y la compliance. Este determina el tiempo que necesita una unidad alveolar para llenarse o vaciarse al 63%. Si hay

aumento en la resistencia o la compliance (como en EPOC o enfisema), el tiempo necesario para ventilar adecuadamente se alarga, lo que puede generar atrapamiento ae´reo (12).

En el contexto de la ventilacio´n meca´nica, ha cobrado importancia la medicio´n de la potencia meca´nica, que integra el efecto combinado de presio´n, volumen, flujo, frecuencia y resistencia. Esta me´trica permite ajustar los para´metros del ventilador para minimizar el riesgo de lesio´n pulmonar inducida por el ventilador (VILI), especialmente en pacientes crí´ticos (13).

El sistema nervioso central regula la ventilacio´n mediante centros en el bulbo raquí´deo y la protuberancia, que responden a sen˜ales quí´micas (niveles de CO₂, O₂ y pH) detectadas por quimiorreceptores centrales y perife´ricos. Tambie´n intervienen mecanorreceptores pulmonares, como los que generan el reflejo de Hering-Breuer, que evita la sobredistensio´n pulmonar durante la inspiracio´n profunda.

En conjunto, estos mecanismos aseguran una ventilacio´n eficaz, adaptativa y segura en condiciones fisiolo´gicas. La alteracio´n de alguno de estos elementos puede llevar a hipoventilacio´n, atrapamiento de aire o aumento del trabajo respiratorio, como se observa en distintas patologí´as respiratorias.

Intercambio gaseoso alveolo-capilar

El intercambio gaseoso entre el alve´olo y la sangre capilar pulmonar es un proceso esencial y altamente eficiente, fundamentado en la difusio´n pasiva a trave´s de una membrana extremadamente delgada y una gran superficie de contacto. Segu´n el modelo cla´sico de Fick, la cantidad de gas que difunde depende del a´rea superficial, la diferencia de presio´n parcial, la solubilidad del gas y el espesor de la membrana alveolocapilar (13).

La membrana alveolocapilar consta de ce´lulas epiteliales tipo I, la´minas basales, espacio intersticial mí´nimo y ce´lulas endoteliales. Su grosor es sumamente delgado (≈0,3–2 µm) y su superficie total ronda los 70–100 m², condiciones que facilitan la ra´pida difusio´n de O₂ y CO₂ (14). En reposo, el tiempo que tarda una hemacio´n en equilibrarse con el O₂ alveolar es unos 0,25 s, aunque el tiempo de tra´nsito capilar es de 0,75 s, lo que brinda un margen de reserva (15).

El gas oxí´geno, con menor solubilidad, necesita atravesar la barrera y luego unirse a la hemoglobina. En cambio, el dio´xido de carbono, ma´s soluble, atraviesa la misma barrera con facilidad, equilibra´ndose ma´s ra´pido. No obstante, los procesos quí´micos internos (formacio´n de bicarbonato) ralentizan ligeramente esta difusio´n,

aunque sigue siendo ma´s eficiente que la del O₂

(15). El equilibrio entre ventilacio´n y perfusio´n garantiza que el aire que llega a los alve´olos tenga una presio´n parcial de O₂ ma´s alta (~100 mmHg) que la sangre venosa (~40 mmHg), permitiendo un flujo de O₂ hacia la sangre, mientras que el CO₂ se mueve en sentido inverso (~46 a ~40 mmHg) (16).

Finalmente, se reconoce que durante el ejercicio intenso o en altitudes elevadas, la velocidad de flujo sanguí´neo puede superar el tiempo de difusio´n, limitando el intercambio efectivo. Adema´s, las alteraciones en el grosor o a´rea de la membrana (como ocurre en fibrosis o edema) pueden reducir significativamente la capacidad de difusio´n (17).

Regulación de la respiración

La respiracio´n es regulada de manera automa´tica por centros neuronales ubicados en el tronco encefa´lico y ajustada por sen˜ales quí´micas y meca´nicas que garantizan la estabilidad de los niveles de O₂, CO₂ y pH en la sangre. Los principales centros respiratorios incluyen el grupo respiratorio dorsal (DRG) y ventral (VRG) en la me´dula, así´ como el grupo respiratorio pontino (PRG), compuesto por los centros neumota´xico y apneu´stico, que modulan la transicio´n entre inspiracio´n y espiracio´n y contribuyen al ritmo de la ventilacio´n normal (18).

Los quimiorreceptores centrales, localizados en la superficie ventrolateral de la me´dula, son sensibles a cambios en el pH del lí´quido cefalorraquí´deo, directamente influenciados por la concentracio´n de CO₂ en sangre. Incrementos en PaCO₂ y disminuciones de pH estimulan estos receptores y provocan un aumento en la frecuencia y profundidad respiratoria. Los quimiorreceptores perife´ricos, ubicados en los cuerpos carotí´deo y ao´rtico, tambie´n reaccionan a variaciones en PO₂, PaCO₂ y pH, aunque su principal papel es detectar hipoxemia grave (19).

Se ha identificado una regio´n neural clave: el nu´cleo retrotrapezoide (RTN), que contiene neuronas sensibles a CO₂/pH, adema´s de astroglí´a y ce´lulas vasculares que contribuyen a la respuesta hiperca´pnica. El RTN enví´a sen˜ales excitatorias al DRG y VRG, ajustando la ventilacio´n de manera fina. Estudios recientes destacan que la regulacio´n de CO₂ no depende u´nicamente de neuronas, sino tambie´n de ce´lulas gliales y otras estructuras vasculares (20).

Adema´s de los estí´mulos quí´micos, la respiracio´n es modulada mediante receptores meca´nicos, como el reflejo de Hering-Breuer, que detecta la sobredistensio´n pulmonar y enví´a sen˜ales inhibitorias al centro inspiratorio para proteger la integridad pulmonar (10). Este mecanismo asegura una transicio´n adecuada entre los ciclos respiratorios.

Finalmente, aunque la respiracio´n suele ser automa´tica, tambie´n posee componente voluntario, dependiente de rutas cortico-lí´mbicas. Estudios en humanos mediante fMRI han demostrado que regiones corticales interactu´an con los centros respiratorios cerebrales, lo que permite el control consciente de la respiracio´n y su modulacio´n en respuesta a emociones o tareas cognitivas (21).

En conjunto, los mecanismos de regulacio´n respiratoria combinan un centro rí´tmico en tronco, la quimiosensibilidad quí´mica central y perife´rica, feedback meca´nico, y el control suprapontino, permitiendo una ventilacio´n adaptativa y segura ante cambios metabo´licos, emocionales o ambientales.

Fisiopatología de la EPOC Obstrucción crónica al flujo aéreo

Mecanismo de la inflamacio´n y remodelacio´n bronquial

En la enfermedad pulmonar obstructiva cro´nica (EPOC), se observa una respuesta inflamatoria ano´mala, persistente y predominantemente localizada en las ví´as respiratorias perife´ricas y el pare´nquima pulmonar, que puede mantenerse incluso tras el cese del ha´bito taba´quico22. Esta inflamacio´n cro´nica implica tanto mecanismos de inmunidad innata como adaptativa, y se caracteriza por una infiltracio´n aumentada de diversas ce´lulas inflamatorias, incluyendo macro´fagos, neutro´filos, ce´lulas NK y linfocitos T (22).

Los macro´fagos alveolares activados y las ce´lulas epiteliales desempen˜an un papel clave en la perpetuacio´n de este proceso, al liberar mediadores proinflamatorios y quimiota´cticos, como quimiocinas de la familia CXC, leucotrieno B4 (LTB4) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que atraen ma´s ce´lulas inmunes al sitio inflamado

(22). En este contexto, los linfocitos T CD8+ superan en nu´mero a los CD4+, y participan activamente en la destruccio´n alveolar mediante la liberacio´n de perforinas y granzima B, generando cito´lisis y apoptosis de las ce´lulas epiteliales (22).

Adema´s, los macro´fagos alveolares, cuya capacidad fagocí´tica se encuentra disminuida en la EPOC, contribuyen a la lesio´n tisular a trave´s de la secrecio´n de metaloproteinasas de matriz (MMPs) y catepsinas, enzimas responsables de la degradacio´n de componentes estructurales del tejido pulmonar. Se ha documentado, asimismo, un desequilibrio en la polarizacio´n de estos macro´fagos, con predominio del fenotipo M1, de naturaleza proinflamatoria (22).

Mientras tanto, se activan ce´lulas epiteliales alveolares y de las ví´as respiratorias que pueden liberar mediadores inflamatorios junto a ce´lulas endoteliales (23). Una falta de IgA local indirectamente se traduce a translocacio´n bacteriana y la inflamacio´n de las ví´as respiratorias pequen˜as, este u´ltimo proceso da pase a una remodelacio´n de las ví´as respiratorias y finalmente una restriccio´n del flujo de aire que se mencionara´ ma´s adelante (24).

Las ce´lulas epiteliales son excitadas por el humo irritante y producen citocinas inflamatorias como TNF-α, IL-1β, IL-6, GM-CSF y IL-8. Como dato aparte las ce´lulas epiteliales de las ví´as respiratorias pequen˜as podra´n producir TGF-β, que induce fibrosis local (25). Las ce´lulas alveolares como medida de proteccio´n frente a este perjuicio pueden producir el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (26). Las ví´as respiratorias gracias a sus ce´lulas epiteliales producen moco y secretar antioxidantes, antiproteasas y defensinas o catelicidionas (27).

Tambie´n se puede observar en muchos pacientes, la aparicio´n de hiperplasia mucosa como respuesta a la irritacio´n constante de las ví´as respiratorias. Entran en juego los receptores del factor de crecimiento epitelial (EGFR) siendo activados por la elastasa secretada por neutro´filos que induce una inflamacio´n neutrofí´lica por TGF-α. An˜adimos que el estre´s oxidativo mismo es capaz de activar los EGFR (28).

Los neutro´filos tambie´n esta´n notablemente aumentados en el esputo de los pacientes con EPOC y actu´an liberando elastasa neutrofí´lica y otras MMPs, que degradan la elastina y otros elementos del tejido conectivo. Este proceso favorece no solo la destruccio´n estructural, sino tambie´n el aumento en la produccio´n de moco. Adicionalmente, la formacio´n de trampas extracelulares de neutro´filos (NETs) (29,30) contribuye al dan˜o pulmonar mediante mecanismos citoto´xicos adicionales.

En paralelo al proceso inflamatorio, se produce una remodelacio´n bronquial significativa, especialmente en las ví´as ae´reas pequen˜as. Esta remodelacio´n se manifiesta a trave´s de la hiperplasia de ce´lulas caliciformes y de gla´ndulas submucosas (31), metaplasia escamosa del epitelio y engrosamiento de la pared bronquial, lo cual reduce el calibre de la luz bronquial y compromete la ventilacio´n (31).

Un mecanismo celular central en este proceso es la transicio´n epitelio-mesenquimatosa (EMT), mediante la cual las ce´lulas epiteliales basales o progenitoras reprograman su fenotipo para adoptar caracterí´sticas mesenquimatosas (31). Esta transicio´n se evidencia por la fragmentacio´n de la membrana basal reticular y la expresio´n simulta´nea de marcadores epiteliales y mesenquimales en las ce´lulas afectadas, lo que confirma la activacio´n del proceso. El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) es uno de los principales inductores de la EMT, actuando a trave´s de diversas ví´as de sen˜alizacio´n y factores de transcripcio´n (31).

Como resultado de la EMT, se genera una proliferacio´n de miofibroblastos y un aumento en

la produccio´n de proteí´nas de matriz extracelular (ECM)25, como cola´geno y fibronectina. Estos cambios estructurales contribuyen al engrosamiento progresivo de la pared bronquial e incluso a la obliteracio´n de las ví´as respiratorias, desempen˜ando un papel crucial en la obstruccio´n persistente del flujo ae´reo caracterí´stica de la EPOC (31).

Aumento de la resistencia de las vías respiratorias

El aumento de la resistencia al flujo ae´reo en la EPOC se debe principalmente al engrosamiento y estrechamiento de las ví´as respiratorias, especialmente en los bronquios de pequen˜o calibre, debido a la inflamacio´n y el edema. Estos cambios estructurales reducen el dia´metro luminal y dificultan el paso del aire, incrementando la resistencia al flujo espiratorio (31). Adema´s, en el contexto de la bronquitis cro´nica, la hipersecrecio´n de moco por parte de las ce´lulas caliciformes agrava este feno´meno (30). La acumulacio´n excesiva de moco no solo contribuye al estrechamiento adicional de la luz bronquial, sino que tambie´n aumenta la viscosidad de las secreciones, lo cual dificulta au´n ma´s la ventilacio´n pulmonar y favorece la obstruccio´n persistente del flujo ae´reo (30). Una posible causa de esta hipersecrecio´n de moco puede ser por una hiperplasia de ce´lulas mucosas con una destruccio´n de las ví´as respiratorias pequen˜as y pe´rdida de uniones parenquimatosas que aumentan el flujo de respiracio´n (33).

El deterioro pulmonar por EPOC se puede medir con la espirometrí´a para un ana´lisis clí´nico, donde se vera´ una declinacio´n progresiva de FEV1, en su relacio´n con FVC y la limitacio´n del flujo ae´reo, debido a un mal intercambio gaseoso y aumento de la resistencia pulmonar (34). La mayorí´a de la resistencia al flujo ae´reo en individuos sanos ocurre en las ví´as respiratorias proximales, y la conduccio´n del aire en la ví´a ae´rea pequen˜a representa menos de 10 % de la resistencia de las ví´as respiratorias (35).

El estrechamiento de las ví´as respiratorias tambie´n se relaciona con la reactancia respiratoria. Este refleja las propiedades ela´sticas e inerciales del sistema respiratorio (36). En caso de haber un flujo limitado, las variaciones rí´tmicas no pueden pasar por los segmentos limitadores de flujo y llegar a los alve´olos, provocando una dra´stica reduccio´n de la distensibilidad respiratoria y una disminucio´n de la reactancia respiratoria (37).

Hiperinsuflación pulmonar Pérdida de la elasticidad pulmonar

El enfisema, una manifestacio´n tí´pica de la EPOC, se caracteriza por la destruccio´n progresiva de las paredes alveolares, lo que resulta en una expansio´n anormal de los espacios ae´reos distales. Esta alteracio´n estructural conlleva una pe´rdida del

retroceso ela´stico del tejido pulmonar24, lo que compromete la eficacia del proceso espiratorio. Como consecuencia, el aire no se elimina completamente durante la exhalacio´n, lo que favorece su atrapamiento y produce una hiperinsuflacio´n pulmonar (30).

La alteracio´n de la matriz extracelular (MEC) es clave en la progresio´n de la EPOC, contribuyendo a la remodelacio´n de las ví´as ae´reas y el pare´nquima pulmonar. En la EPOC grave, el dan˜o tisular es ma´s profundo, mientras en la EPOC leve a moderada, el dan˜o es ma´s leve (38). A pesar de la falta de datos en la EPOC temprana, algunos fumadores sanos muestran enfisema leve detectable (39). Otros estudios demostraron cambios en proteí´nas de la MEC, como elastina, cola´geno y proteoglicanos, con diferencias dependiendo de la gravedad de la EPOC y la ubicacio´n en las ví´as respiratorias o tejido pulmonar. La remodelacio´n de la MEC se observa incluso en etapas leves, progresando en etapas ma´s graves (40).

La limitacio´n del flujo de aire resulta de una pequen˜a remodelacio´n en las ví´as respiratorias, lo que da lugar a dan˜o en las ví´as respiratorias pequen˜as y enfisema (41). Este dan˜o interrumpe la distribucio´n de la presio´n transpulmonar, provocando una hiperinsuflacio´n pulmonar y pe´rdida de elasticidad. La elastina, siendo un componente esencial de las fibras ela´sticas, es particularmente vulnerable a la degradacio´n durante este proceso de remodelacio´n (42). Un mecanismo ampliamente aceptado para el desarrollo del enfisema es el desequilibrio entre la actividad de las proteasas y las antiproteasas (43), como la elastasa y la deficiencia de α1-antitripsina, que son claves en la destruccio´n de la elastina y la progresio´n del enfisema.

Adema´s de la destruccio´n de las fibras ela´sticas, la remodelacio´n del cola´geno en la pared alveolar es tambie´n un factor importante que contribuye a los cambios estructurales y biomeca´nicos en el enfisema (42). Las MMPs, enzimas que degradan la MEC, son liberadas principalmente por ce´lulas inflamatorias como macro´fagos, neutro´filos y ce´lulas T, y esta´n involucradas en la descomposicio´n de la MEC (42). En la EPOC, la degradacio´n del cola´geno se encuentra aumentada (44), sin embargo, no todos los compartimentos pulmonares son igualmente afectados por la deposicio´n anormal de cola´geno porque se ha observado una alta expresio´n de elastina y cola´geno en la pared alveolar en el enfisema (45).

Hiperinsuflación dinámica y atrapamiento aéreo

Una de las alteraciones fisiopatolo´gicas ma´s tempranas en la EPOC es el atrapamiento ae´reo, el cual se manifiesta como un aumento del volumen residual pulmonar debido al estrechamiento fijo y progresivo de las ví´as respiratorias pequen˜as. Este feno´meno impide la adecuada expulsio´n del aire durante la espiracio´n, lo que favorece su retencio´n

dentro de los pulmones (25). En este contexto, la hiperinsuflacio´n dina´mica se presenta como una consecuencia de la respiracio´n acelerada que desarrollan los pacientes con limitacio´n del flujo ae´reo (30). La rapidez del ciclo respiratorio impide una exhalacio´n completa antes del inicio de la siguiente inspiracio´n, acumulando aire de forma progresiva y agravando la hiperinsuflacio´n (30).

Esta condicio´n tiene importantes implicancias meca´nicas, ya que genera una posicio´n funcional desfavorable del diafragma, reduciendo su eficacia contra´ctil y contribuyendo a la aparicio´n de disnea

(30). Estudios de imagen por tomografí´a computarizada (TC) han demostrado que las alteraciones en las ví´as ae´reas preceden a la destruccio´n del pare´nquima pulmonar, y que las regiones con enfisema tienden a coincidir con zonas donde previamente se habí´a identificado atrapamiento ae´reo (31).

Alteración del intercambio gaseoso

En la EPOC, uno de los principales mecanismos fisiopatolo´gicos es la destruccio´n progresiva de las paredes y tabiques alveolares, caracterí´stico del fenotipo enfisematoso. Este dan˜o estructural conlleva una disminucio´n significativa de la superficie disponible para el intercambio gaseoso, lo que compromete la oxigenacio´n y la eliminacio´n de dio´xido de carbono. A medida que los alve´olos pierden su integridad, se produce una expansio´n anormal de los espacios ae´reos y una pe´rdida del retroceso ela´stico pulmonar, dificultando la exhalacio´n completa. Esta alteracio´n meca´nica favorece el atrapamiento ae´reo y la hiperinsuflacio´n pulmonar, condiciones que agravan la disnea y alteran la dina´mica ventilatoria (22).

La destruccio´n del tejido alveolar esta´ impulsada por un desequilibrio entre enzimas proteolí´ticas y sus inhibidores, en particular por la accio´n de metaloproteinasas (MMPs) y elastasa de neutro´filos, que degradan elementos clave del tejido conectivo como la elastina30. Estas enzimas son secretadas principalmente por macro´fagos y neutro´filos activados en el entorno inflamatorio cro´nico caracterí´stico de la EPOC (22). A este proceso se suma el efecto del estre´s oxidativo, promovido principalmente por el humo del cigarrillo, que no solo potencia la actividad de las proteasas, sino que tambie´n compromete la funcio´n de las ce´lulas epiteliales alveolares al interferir en la produccio´n y secrecio´n del surfactante pulmonar, favoreciendo el colapso de los alve´olos y aumentando la resistencia en las ví´as respiratorias (30).

Como consecuencia de esta serie de alteraciones, se genera un marcado desequilibrio en la relacio´n ventilacio´n/perfusio´n (V/Q). Por un lado, la destruccio´n de los alve´olos y la pe´rdida de capilares pulmonares provocan zonas bien ventiladas pero pobremente perfundidas, incrementando el

espacio muerto fisiolo´gico (30). Por otro lado, la obstruccio´n de las ví´as ae´reas pequen˜as, exacerbada por el exceso de moco y el estrechamiento inflamatorio en la bronquitis cro´nica, da lugar a a´reas con buena perfusio´n, pero escasa ventilacio´n, produciendo un shunt intrapulmonar funcional (30,31). Esta combinacio´n de alteraciones compromete la eficiencia del intercambio gaseoso.

Finalmente, estas alteraciones fisiopatolo´gicas conducen al desarrollo de hipoxemia e hipercapnia. La hipoxemia se manifiesta como una disminucio´n de la presio´n parcial de oxí´geno arterial, resultado directo de la reduccio´n de la superficie alveolar funcional y de la mala distribucio´n del aire y la sangre en los pulmones. En fases ma´s avanzadas de la enfermedad, la incapacidad para eliminar adecuadamente el dio´xido de carbono provoca su acumulacio´n en sangre, generando hipercapnia

(32). Esta condicio´n conlleva un aumento de la concentracio´n de iones hidro´geno (H⁺), lo que desencadena una acidosis respiratoria conocida como acidosis hiperca´pnica (32). Este trastorno a´cido-base es clí´nicamente relevante, ya que se asocia a un peor prono´stico y puede coexistir con hipoxemia severa, dando lugar a alteraciones mixtas del equilibrio a´cido-base en pacientes con EPOC avanzada (32).

Consecuencias fisiológicas sistémicas Cambios en la mecánica respiratoria

Una caracterí´stica central de la EPOC es la obstruccio´n cro´nica del flujo ae´reo, la cual no es completamente reversible y dificulta la salida del aire de los pulmones. Esta obstruccio´n es el resultado de mu´ltiples procesos patolo´gicos que afectan tanto las ví´as respiratorias como el pare´nquima pulmonar, y se manifiesta de manera progresiva conforme avanza la enfermedad.

Uno de los cambios ma´s significativos que contribuyen a esta obstruccio´n es el engrosamiento de la pared y el estrechamiento de la luz de las ví´as respiratorias pequen˜as, aquellas con un dia´metro interno inferior a 2 mm (31). Este feno´meno ocurre como parte de un proceso de remodelacio´n que afecta a todo el a´rbol bronquial, incluso en fumadores sin EPOC (31). En etapas iniciales de la enfermedad, se ha estimado que hasta un 40% de estas ví´as respiratorias pequen˜as pueden haber desaparecido por completo, reduciendo considerablemente el a´rea disponible para el paso del aire (25).

A esta alteracio´n estructural se suma la pe´rdida del retroceso ela´stico pulmonar, consecuencia directa de la destruccio´n de las paredes alveolares en el contexto del enfisema, uno de los principales fenotipos de la EPOC(30). La pe´rdida de elasticidad compromete la capacidad de los pulmones para exhalar eficazmente, favoreciendo una exhalacio´n incompleta (22).

Como resultado de la disminucio´n del retroceso ela´stico y del estrechamiento de las ví´as, se produce un atrapamiento progresivo del aire, lo que lleva a la hiperinsuflacio´n pulmonar(24). Esta hiperinsuflacio´n dina´mica aumenta el volumen residual despue´s de cada espiracio´n, limitando la capacidad de ingreso de aire fresco en la inspiracio´n siguiente y agravando la dificultad respiratoria (30,31).

El efecto de esta hiperinsuflacio´n se extiende tambie´n al diafragma, principal mu´sculo respiratorio, que se ve desplazado a una posicio´n de desventaja meca´nica (30). Esto compromete su funcio´n contra´ctil y contribuye a su disfuncio´n, la cual tambie´n se ha relacionado con feno´menos de remodelacio´n muscular y alteraciones mitocondriales (30). En este contexto, el aumento de la fragmentacio´n mitocondrial en las ce´lulas del diafragma ha sido implicado como un mecanismo adicional que reduce su eficiencia funcional (30).

Otro factor que contribuye a la obstruccio´n del flujo ae´reo es la hipersecrecio´n de moco, especialmente marcada en la bronquitis cro´nica. Las ce´lulas caliciformes aumentan su actividad secretora, lo que incrementa la cantidad y viscosidad del moco en las ví´as respiratorias. Esto reduce au´n ma´s el calibre de las ví´as y favorece tanto la dificultad respiratoria como la aparicio´n de infecciones pulmonares recurrentes.

De forma paralela, el proceso de remodelacio´n de la ví´a ae´rea tambie´n juega un papel fundamental en la fisiopatologí´a de la EPOC. Este incluye cambios en el epitelio, como la hiperplasia de ce´lulas caliciformes y la metaplasia escamosa, así´ como el engrosamiento de las capas estructurales de la pared bronquial (30). Estos cambios esta´n estrechamente relacionados con la activacio´n de la transicio´n epitelio-mesenquimal (EMT), un proceso mediante el cual las ce´lulas epiteliales adquieren caracterí´sticas mesenquimales, favoreciendo la acumulacio´n de miofibroblastos y la produccio´n de matriz extracelular, lo que contribuye al estrechamiento luminal (22,30).

A pesar de este engrosamiento estructural, se ha documentado una hipocelularidad en la pared de las ví´as respiratorias en pacientes con EPOC, con una reduccio´n del 50% en el nu´mero total de ce´lulas en las ví´as grandes y del 30% en las pequen˜as, en comparacio´n con individuos no fumadores (31). Esta disminucio´n celular puede comprometer los mecanismos de reparacio´n tisular y defensa local (31).

De igual manera, se observa una disfuncio´n epitelial ciliar, caracterizada por un acortamiento y deterioro de los cilios, lo que afecta negativamente el sistema de eliminacio´n mucociliar (29). La acumulacio´n de secreciones espesas, junto con la reduccio´n de la limpieza bronquial, agrava el riesgo de obstruccio´n y de infecciones respiratorias persistentes.

Adaptaciones del sistema cardiovascular Adema´s de las alteraciones estructurales y funcionales que afectan directamente al pare´nquima pulmonar y las ví´as respiratorias, en la progresio´n de la EPOC puede desarrollarse hipertensio´n arterial pulmonar (HAP), una complicacio´n frecuente que agrava el prono´stico de los pacientes (22). La presencia de HAP en personas con EPOC se asocia con una menor supervivencia en comparacio´n con aquellos que presentan un grado similar de obstruccio´n respiratoria pero sin esta complicacio´n cardiovascular (24).

La HAP en el contexto de la EPOC se relaciona con un importante proceso de remodelado vascular, caracterizado por la acumulacio´n de fibras de cola´geno en la pared de los vasos pulmonares, lo que produce un estrechamiento progresivo del lumen vascular (30). Este feno´meno aumenta la resistencia vascular pulmonar y genera una sobrecarga cro´nica del ventrí´culo derecho, con el riesgo asociado de desarrollar insuficiencia cardí´aca derecha (30).

Este remodelado vascular se ve potenciado por la inflamacio´n pulmonar persistente y la liberacio´n de mediadores vasoactivos, como el tromboxano A₂, que inducen vasoconstriccio´n y aumentan la presio´n en la circulacio´n pulmonar (22,30). Asimismo, en estadios avanzados de la enfermedad, la acidosis hiperca´pnica secundaria a la retencio´n de dio´xido de carbono puede desempen˜ar un papel adicional en la fisiopatologí´a de la HAP(22). En estos pacientes se ha observado una disminucio´n del flujo sanguí´neo renal, activacio´n del sistema renina-angiotensina y elevacio´n de hormonas como la hormona antidiure´tica, el pe´ptido natriure´tico auricular y la endotelina-1 (22,32). Estas alteraciones hormonales podrí´an contribuir al desarrollo y mantenimiento de la hipertensio´n pulmonar, incluso en ausencia de disfuncio´n cardí´aca directa (32).

Alteraciones en el equilibrio ácido-base

Uno de los trastornos ma´s caracterí´sticos es la hipercapnia estable, que se produce por la retencio´n progresiva de dio´xido de carbono (CO₂) debido a un intercambio gaseoso ineficiente (22).

Esta acumulacio´n de CO₂ en sangre lleva a la formacio´n de a´cido carbo´nico, el cual se disocia liberando iones de hidro´geno (H⁺), provocando una acidosis respiratoria conocida como acidosis hiperca´pnica (22).

Ante esta alteracio´n del pH, el organismo activa mecanismos compensatorios para limitar el desequilibrio. En un inicio, cuando la hipercapnia es aguda, los sistemas tampones no bicarbonato como la hemoglobina amortiguan los H⁺ liberados

(22). En la acidosis respiratoria cro´nica, los rin˜ones asumen un rol principal al aumentar la reabsorcio´n de bicarbonato y la excrecio´n de H⁺, mediante mecanismos como el transporte Na⁺/H⁺, la produccio´n de amonio y el uso de fosfatos urinarios(22). Este proceso de adaptacio´ n renal tarda entre 3 a 5 dí´as y mitiga en parte la acidosis. La acidosis persistente tiene consecuencias siste´micas importantes. Se asocia con disfuncio´n cardiovascular, como arritmias, hipotensio´n y depresio´n mioca´rdica, así´ como con fatiga muscular, debilidad respiratoria y caquexia22. En pacientes hiperca´pnicos se han descrito alteraciones hormonales como la activacio´n del sistema renina-angiotensina y el aumento de hormona antidiure´tica y endotelina-1, lo que podrí´a favorecer la retencio´n de lí´quidos y el desarrollo de hipertensio´n pulmonar(22).

A esto se suman los trastornos a´cido-base mixtos, que surgen por la coexistencia de otras patologí´as o efectos de medicamentos (22). Por ejemplo, la acidosis metabo´lica puede acompan˜ar a la hipercapnia en casos de sepsis o insuficiencia renal; mientras que la alcalosis metabo´lica aparece en pacientes tratados con diure´ticos o esteroides. En algunos casos, pueden coexistir varias alteraciones simulta´neamente, lo cual complica el diagno´stico. Dado que el me´todo cla´sico de Henderson- Hasselbalch puede no ser suficiente, se utilizan herramientas adicionales como el exceso de base esta´ndar, la brecha anio´nica corregida o el enfoque de Stewart (22). La sospecha clí´nica surge cuando el pH es aparentemente normal pero hay variaciones discordantes entre bicarbonato y pCO₂.

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