fibrosa. Presentan una organizacio´n anato´mica diferenciada en corteza y me´dula suprarrenal, cada una con funciones endocrinas especí´ficas. [1]

· Corteza suprarrenal: corresponde a la porcio´n externa de la gla´ndula y se encarga principalmente de la sí´ntesis de hormonas esteroideas involucradas en la respuesta al estre´s, el metabolismo y el equilibrio hidroelectrolí´tico. Se organiza en tres zonas: glomerular, fasciculada y reticular. [1]

· Zona glomerular: es la capa ma´s externa de la corteza y produce mineralocorticoides, principalmente aldosterona, hormona fundamental para la regulacio´n del equilibrio hidroelectrolí´tico y de la presio´n arterial. [1]

· Zona fasciculada: constituye la capa media y produce glucocorticoides, especialmente cortisol, cuya secrecio´n esta´ regulada por el eje hipota´lamo-hipo´fisis-suprarrenal y la hormona adrenocorticotropa. Estas hormonas intervienen en la regulacio´n del metabolismo, la glucemia y la respuesta inmunitaria. [1,2]

· Zona reticular: es la capa ma´s interna de la corteza y participa principalmente en la produccio´n de andro´genos suprarrenales, entre ellos la dehidroepiandrosterona, que actu´a como precursor de otras hormonas esteroideas y contribuye al desarrollo de caracterí´sticas sexuales secundarias. [1,2]

· Médula suprarrenal: se localiza en la regio´n central de la gla´ndula y esta´ formada por ce´lulas cromafines. Bajo regulacio´n del sistema nervioso simpa´tico, produce principalmente adrenalina y noradrenalina, catecolaminas que actu´an sobre receptores adrene´rgicos alfa y beta y participan en la respuesta fisiolo´gica al estre´s. [1,2]

FISIOLOGÍA DEL EJE HIPOTÁLAMO–HIPÓFISIS–SUPRARRENAL (HHS)

Liberación de CRH por el hipotálamo.

En el hipota´lamo la secrecio´n de CRH (hormona liberadora de corticotropina) sucede en las neuronas que se en encuentran en la zona paraventricular, ocurre en respuesta a los estí´mulos estresantes o el ciclo circadiano. CRH es un neurope´ptido, se ha visto la presencia de estas hormonas en diversos tejidos entre los que ese encuentran las gla´ndulas endometriales, el estroma endometrial, el trofoblasto, la CRH tambie´n se encuentra en focos inflamatorios perife´ricos, posee diversas propiedades proinflamatorias, así´ tambie´n esta hormona participa en feno´menos inmunitarios locales de implantacio´n embrionaria (3).

Estimulación de la hipófisis y función adrenal

La CRH se une a los receptores de las ce´lulas de la adenohipo´fisis conduciendo a la sí´ntesis de ACTH (corticotropina), a partir de la pre-opiomelanocortina (pre-POMC), la escisio´n de la POMC tambie´n produce otras hormonas como la hormona estimulante de los melanocitos alfa, luego se libera la hormona adrenocortico´tropa, que se une luego a los receptores de melanocortina tipo 2, en la zona fasciculada de la corteza adrenal para inducir a la sí´ntesis de corticoides mediante una proteí´na acoplada a un GPCR, que posiblemente posea la funcio´n de chaperona para acompan˜ar a la MC2-R a la superficie celular y permitir la unio´n de ACTH (3).

Mecanismo de retroalimentación negativa del cortisol sobre el hipotálamo y la hipófisis.

Las mole´culas producidas por el eje hipota´lamo-hipo´fisis-adrenal poseen mecanismos de retroalimentacio´n negativa, permitiendo controlar las cantidades de las hormonas que se encuentran en la sangre, los glucocorticoides producidos por la zona fasciculada ejercen un mecanismo de control que disminuye las cantidades secretadas de ACTH y CRH, de la misma manera tambie´n actu´a la CRH que posee un mecanismo similar en el sistema (3).

FUNCIONES FISIOLÓGICAS DEL CORTISOL

El cortisol es una hormona con diversas funciones que regulan el sistema nervioso, cardiovascular, el sistema nervioso, el metabolismo, permite la adaptacio´n del organismo, sin embargo, hepercortisolismo cro´nico, puede causar inversio´n de los beneficios en la patologí´a.

Regulación del metabolismo

El metabolismo es regulado por el cortisol, en respuesta al estre´s moviliza recursos energe´ticos a los o´rganos vitales permitiendo acelerar los procesos que permitan una respuesta ra´pida. El cortisol estimula la gluconeoge´nesis (sí´ntesis de novo de glucosa a partir de mole´culas que no son carbohidratos). El cortisol activa genes codificadores de enzimas gluconeoge´nicas en los hepatocitos, que incluyen el fosfoenolpiruvato carboxicinasa y la glucosa 6 fosfatasa, estos genes posee regiones promotoras que responden al cortisol, adema´s estimula la liberacio´n de aminoa´cidos desde el mu´sculo esquele´tico debido a la proteo´lisis (3,4).

Regulación de sistema inmunológico

En el sistema inmunolo´gico, el cortisol actu´a como inmunosupresor, regulando los mecanismos inflamatorios, actu´a mediante los receptores de glucocorticoides de las ce´lulas inmunolo´gicas, reprimen Nf-kB y AP-1 factores de transcripcio´n que actu´an en conjunto para la respuesta contra agentes pato´genos, tambie´n se ha visto que bloquea la ví´a JAK STAT, que produce citocinas proinflamatorias, el cortisol produce una reduccio´n proliferativa de los linfocitos T crí´ticos para la respuesta inmunolo´gica adaptativa, disminuye la produccio´n de citocinas, como la interleucina 2 e

IFN-γ, necesarias para la activacio´n de los linfocitos T (5). El decremento de la funcio´n inmunolo´gica se convierte luego en horas posteriores en una de aumento de respuesta inflamatoria, de esta manera es un mecanismo que permite la preparacio´n contra futuras infecciones contra los mecanismos patoge´nicos (6).

Efectos cardiovasculares

El cortisol posee efectos muy notorios en la funcio´n cardiovascular, a trave´s de la sensibilizacio´n neuroendocrina, puede producir aumento de la sensibilidad a catecolaminas

Un efecto crí´tico de este tipo de respuesta es el aumento drama´tico de la sensibilidad, en el sí´ndrome de Cushing, se ha demostrado que los pacientes que lo padecen son mucho ma´s sensibles a los agonistas β-adrene´rgicos, se ha demostrado que esta actividad no es simpa´tica si no todo lo contrario, la respuesta simpa´tica se encuentra disminuida, durante la respuesta aguda al estre´s permite que los efectos cardiovasculares sean maximizados, mu´ltiples ví´as actu´an en conjunto para aumentar la presio´n arterial mediante alteraciones hemodina´micas como el aumento del gasto cardiaco, que aumenta la contractilidad como el volumen plasma´tico contribuyendo al aumento de la resistencia vascular perife´rica (7).

Efectos sobre SNC

Los efectos que produce el cortisol en el sistema nervioso central poseen efectos bifa´sicos sobre las funciones cognitivas psiquia´tricas, el cortisol posee efectos complejos de memoria que aumenta la capacidad en el suen˜o REM, debido a que la amigada es el sitio de integracio´n de catecolaminas endo´genas como la noradrenalina, esto fortalece las conexiones entre la amí´gdala y el hipocampo, que son reguladas por la memoria emocional (8).

HIPERACTIVIDAD DE LA GLÁNDULA SUPRARRENAL

La produccio´n excesiva y sostenida de hormonas que emanan de la corteza suprarrenal, en particular el cortisol (el glucocorticoide ma´s importante del ser humano), se conoce como hiperactividad de la gla´ndula suprarrenal. El aumento patolo´gico de este esteroide impacta numerosos sistemas del cuerpo, ya que desempen˜a un papel fundamental en el metabolismo, la respuesta al estre´s, la regulacio´n cardiovascular y la funcio´n inmunitaria. El sí´ndrome de Cushing, que se distingue por cambios en los mu´sculos, la piel, el metabolismo, los huesos y la neuropsiquiatrí´a, surge cuando la produccio´n excesiva de cortisol llega a niveles que tienen relevancia clí´nica (8).

Las causas que dependen de ACTH son las ma´s comunes en el sí´ndrome de Cushing. En este proceso, la gla´ndula suprarrenal es hiperestimulada por niveles extraordinariamente altos de hormona adrenocortico´tropa (ACTH).La razo´n ma´s comu´n es el adenoma hipofisario que produce ACTH, tambie´n llamado Enfermedad de Cushing. En este caso, un tumor bene´volo de la hipo´fisis genera ACTH de manera auto´noma y rompe así´ el control por retroalimentacio´n negativa. La secrecio´n ecto´pica de ACTH es otra causa significativa. En este caso, tumores que no esta´n en la hipo´fisis, como el carcinoma microcí´tico pulmonar, producen ACTH en exceso; esto ocasiona que la gla´ndula suprarrenal se hiperplasia bilateralmente y que los niveles de cortisol suban considerablemente (8).

ACTH dependiente

En los sistemas ACTH-independientes, la formacio´n de exceso de cortisol ocurre directamente en la gla´ndula suprarrenal, sin necesidad de estimulacio´n hipofisaria. Los adenomas suprarrenales son tumores benignos que generan cortisol de forma auto´noma, lo que bloquea la ACTH a trave´s de un retrocontrol adverso. A diferencia de los adenomas, los carcinomas suprarrenales son agresivos y liberan grandes volu´menes de cortisol e incluso andro´genos. Tambie´n se puede presentar la hiperplasia adrenocortical nodular, que se distingue por un desarrollo bilateral nodular en la corteza suprarrenal que libera cortisol sin un control normal, pudiendo ser de cara´cter macro o micro nodular (8).

Adenoma hipofisario (Enfermedad de Cushing) La causa ma´s comu´n del sí´ndrome de Cushing es un adenoma hipofisario productor de ACTH, tambie´n conocido como Enfermedad de Cushing, que genera la hormona adrenocortico´tropa de manera independiente y sostenida. Este excedente de ACTH estimula a largo plazo la corteza suprarrenal, causando hiperplasia bilateral y un incremento constante de cortisol en el plasma que no se adecu´a a la respuesta negativa hipota´lamo-hipofisaria. Suele estar vinculado clí´nicamente a una manifestacio´n ma´s modesta y, a menudo, niveles moderadamente altos de cortisol en comparacio´n con los sí´ndromes de secrecio´n ecto´pica masiva; en el diagno´stico diferencial, se utilizan pruebas como la supresio´n con dexametasona en dosis bajas y altas, mediciones de ACTH plasma´tica, ima´genes pituitarias (RM) y exa´menes de seno petroso inferior cuando la RM esta´ en duda (8).

Secreción ectópica de ACTH

Durante la secrecio´n ecto´pica de ACTH, los tumores extrahipofisarios (principalmente el carcinoma microcí´tico de pulmo´n y otros tumores neuroendocrinos) generan ACTH o pe´ptidos similares a ACTH de manera paraneopla´stica, provocando así´ una intensa estimulacio´n suprarrenal. Este proceso generalmente produce niveles extremadamente altos de ACTH y cortisol, manifesta´ndose clí´nicamente de manera ma´s aguda y grave (incluyendo hiperpigmentacio´n en algunos casos e hipocalemia debido al efecto mineralocorticoide del cortisol en altas concentraciones). El reconocimiento de la causa ecto´pica puede necesitar TAC o PET-CT y ana´lisis funcionales; la gestio´n comprende el control del cortisol (me´dico o quiru´rgico) y el tratamiento orientado al tumor primario.

ACTH independiente

En los procesos que no dependen de la ACTH, el exceso de cortisol se genera en la gla´ndula suprarrenal sin contar con una estimulacio´n de la hipo´fisis. Los adenomas suprarrenales son tumores no malignos que generan cortisol de manera auto´noma, lo que inhibe la ACTH por medio de un retrocontrol negativo. En comparacio´n con los adenomas, los carcinomas suprarrenales son agresivos y tienen la capacidad de secretar andro´genos y cortisol en cantidades elevadas. Adema´s, esta´ la hiperplasia adrenocortical nodular, que se distingue por un desarrollo de la corteza suprarrenal en forma de no´dulos bilaterales que segregan cortisol sin regulacio´n normal; estos pueden ser macro nodulares o micro nodulares (9).

Adenomas suprarrenales

La causa ma´s frecuente del sí´ndrome de Cushing es un adenoma hipofisario secreto-r de ACTH denominado Enfermedad de Cushing que produce la hormona adrenocortico´tropa de forma auto´noma y sostenida. Este exceso de ACTH estimula de manera cro´nica la corteza suprarrenal, provocando hiperplasia bilateral y elevacio´n persistente de cortisol plasma´tico que no responde a la retroalimentacio´n negativa hipotala´mico-hipofisaria. Clí´nicamente suele asociarse a presentacio´n ma´s insidiosa y, con frecuencia, niveles moderadamente elevados de cortisol en relacio´n con los sí´ndromes por secrecio´n ecto´pica masiva; en el diagno´stico diferencial se emplean pruebas como la supresio´n con dexametasona en dosis bajas y altas, determinaciones de ACTH plasma´tica, ima´genes pituitarias (RM) y pruebas de seno petroso inferior cuando la RM es dudosa (9).

Carcinomas suprarrenales

Los carcinomas suprarrenales son tumores malignos poco comunes pero violentos de la corteza adrenal que, en una porcio´n significativa de situaciones, secretan hormonas esteroidales (andro´genos, cortisol y ocasionalmente mineralocorticoides) de manera auto´noma y abundante. En te´rminos clí´nicos, por lo general se manifiestan con un cuadro de Cushing que es ra´pido y grave, frecuentemente asociado a signos de virilizacio´n debido a la produccio´n androge´nica. En cuanto a los aspectos bioquí´micos, presentan niveles de cortisol muy altos y, en numerosas ocasiones, alteraciones en el perfil esteroideo completo. Desde el punto de vista fisiopatolo´gico, las ce´lulas neopla´sicas desarrollan una habilidad invasiva y metasta´sica que empeora la situacio´n siste´mica, adema´s de perder los controles habituales de sí´ntesis hormonal (incluidas las reacciones a ACTH) y proliferacio´n. La fase tumoral determina el prono´stico y la cirugí´a completa es la terapia preferida, a veces complementada por quimioterapia y manejo (9).

Fisiopatología del exceso sostenido de cortisol

La homeostasis del cuerpo se ve afectada por el exceso cro´nico de cortisol, tanto a trave´s de efectos hormonales directos como por la desregulacio´n del eje suprarrenal-hipota´lamo-hipo´fisis. El incremento de la gluconeoge´nesis y la sí´ntesis de factores pro-glucometabo´licos tiene lugar a nivel hepa´tico; en el tejido adiposo, provoca redistribucio´n y modificaciones en el metabolismo lipí´dico; en los mu´sculos, favorece la degradacio´n proteica; en los huesos, inhibe la produccio´n osteobla´stica y promueve la reabsorcio´n; y en la piel, disminuye la reparacio´n tisular y la produccio´n de cola´geno. El cortisol en concentraciones altas, a nivel renal y vascular, intensifica la sensibilidad a los vasoconstrictores e induce efectos mineralocorticoides funcionales que propician la hipertensio´n y la hipopotasemia. En te´rminos inmunolo´gicos, inhibe tanto la reaccio´n inflamatoria como el funcionamiento linfocitario, lo que incrementa la vulnerabilidad a las infecciones. La combinacio´n de estos mecanismos explica el cuadro clí´nico del sí´ndrome de Cushing, que incluye la hiperglucemia o resistencia a la insulina y la obesidad (9).

BASES FISIOLÓGICAS DEL SÍNDROME DE CUSHING

Alteración del eje HHS y pérdida del control por retroalimentación negativa.

En el sí´ndrome de Cushing, la hiperactividad del eje hipota´lamo-hipo´fisis suprarrenal (HHS) provoca que el proceso normal de retroalimentacio´n negativa se interrumpa. El cortisol, en condiciones fisiolo´gicas, suprime la emisio´n de ACTH y CRH con el fin de preservar su concentracio´n dentro de lí´mites estables. No obstante, si hay una produccio´n excesiva de cortisol, ya sea dependiente o no de ACTH, este proceso se torna inefectivo: la hipo´fisis y el hipota´lamo dejan de reaccionar a la sen˜al inhibitoria. Por lo tanto, se sostiene una secrecio´n auto´noma y persistente de cortisol, que produce alteraciones inmunolo´gicas, metabo´licas y neurolo´gicas tí´picas del sí´ndrome de Cushing (10).

Elevación crónica de cortisol produce:

• Hiperglucemia y resistencia a la insulina

La elevacio´n cro´nica del cortisol induce hiperglucemia mediante un aumento de la gluconeoge´nesis hepa´tica y una reduccio´n de la captacio´n de glucosa en tejidos perife´ricos, especialmente mu´sculo y tejido adiposo. Este efecto se acentu´a por la lipo´lisis incrementada, que eleva los a´cidos grasos libres e interfiere con la accio´n de la insulina. Como resultado, se instaura una resistencia perife´rica a la insulina que, junto con la continua produccio´n hepa´tica de glucosa, genera un estado hipergluce´mico persistente que puede desembocar en diabetes mellitus secundaria al hipercortisolismo (10).

• Atrofia muscular

El exceso de cortisol de manera constante tiene un efecto catabo´lico significativo en el mu´sculo esquele´tico. Disminuye al mismo tiempo la produccio´n de proteí´nas musculares y activa las ví´as de degradacio´n proteica, sobre todo el sistema ubiquitina-proteasoma. Esto se manifiesta en te´rminos clí´nicos como debilidad muscular proximal, lo que dificulta actividades como levantarse de una silla, cargar peso o escalar escaleras. La intolerancia a la glucosa y el deterioro funcional del paciente con Cushing tambie´n son provocados por la disminucio´n de masa muscular (11).

• Fragilidad capilar y cutánea

El cortisol inhibe de forma significativa la sí´ntesis de cola´geno y de matriz extracelular, generando un adelgazamiento progresivo de la dermis y la epidermis. Esto, combinado con la pe´rdida de soporte estructural de los capilares, produce fa´cil aparicio´n de equimosis, telangiectasias y mala cicatrizacio´n de heridas. Las estrí´as viola´ceas caracterí´sticas del Cushing se originan por ruptura de fibras de´rmicas adelgazadas sometidas a distensio´n y por la fragilidad capilar extrema, lo que permite extravasacio´n sanguí´nea (11).

• Osteoporosis

El cortisol altera profundamente la homeostasis o´sea. Inhibe la actividad de los osteoblastos, disminuye la sí´ntesis de matriz o´sea y favorece la apoptosis de estas ce´lulas formadoras. Al mismo tiempo, incrementa la actividad osteocla´stica, promoviendo resorcio´n o´sea acelerada. Adema´s, reduce la absorcio´n intestinal de calcio y aumenta su excrecio´n renal, generando hipocalcemia funcional y elevacio´n compensatoria de la hormona paratiroidea (PTH). El resultado es una osteoporosis severa, con alto riesgo de fracturas vertebrales, costales y de cadera (10).

• Cambios a nivel del sistema inmune y SNC

El exceso de cortisol suprime la inmunidad celular al disminuir la proliferacio´n y funcio´n de linfocitos T, reducir la liberacio´n de citocinas proinflamatorias y alterar la actividad fagocí´tica de los macro´fagos. Esto aumenta el riesgo de infecciones oportunistas y atenu´a la respuesta inflamatoria normal. A nivel del sistema nervioso central, el cortisol modifica la actividad de estructuras como el hipocampo, la amí´gdala y la corteza prefrontal, afectando procesos cognitivos, memoria emocional y regulacio´n del estado de a´nimo. Clí´nicamente, los pacientes presentan ansiedad, irritabilidad, alteraciones del suen˜o, depresio´n y deterioro cognitivo (10).

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL SÍNDROME DE CUSHING

Obesidad centrípeta

La acumulacio´n de grasa centrí´peta es una de las caracterí´sticas ma´s distintivas del sí´ndrome de Cushing. Un exceso prolongado de cortisol ocasiona una distribucio´n anormal de la grasa corporal, favoreciendo su acumulacio´n en el torso, abdomen y a´rea del cuello, mientras que las extremidades se mantienen delgadas. Este patro´n ocurre por la activacio´n selectiva de la formacio´n de grasa en

tejidos que tienen abundantes receptores de glucocorticoides y la descomposicio´n de grasa en a´reas perife´ricas. Desde un punto de vista clí´nico, esta distribucio´n de la grasa contribuye al aspecto tí´pico de los pacientes con Cushing y esta´ relacionada con un aumento del riesgo de desarrollar resistencia a la insulina, hipertensio´n y enfermedades cardiovasculares (11).

Estrías violáceas

Las lí´neas viola´ceas asociadas con el sí´ndrome de Cushing resultan del engrosamiento de la piel causado por la reduccio´n en la produccio´n de cola´geno y la matriz extracelular impulsada por el cortisol. La dermis se torna ma´s delicada, fina y con menos elasticidad, lo que facilita que se produzcan desgarros al estirarse. El tono purpu´reo es consecuencia de la fragilidad de los vasos sanguí´neos y la fuga de sangre en una dermis debilitada. A diferencia de las estrí´as normales, estas tienden a tener un ancho superior a 1 cm y se localizan en el abdomen, los muslos, las mamas y los brazos (11).

Debilidad muscular

La pe´rdida de fuerza muscular, principalmente en a´reas cercanas al tronco, resulta del intenso impacto catabo´lico del cortisol en los mu´sculos. Esta hormona estimula procesos que descomponen las proteí´nas y reduce la formacio´n de proteí´nas esenciales, lo que provoca un desgaste muscular progresivo. Las personas afectadas tienen problemas para realizar tareas como escalar escaleras, ponerse de pie desde una silla o levantar cargas. La debilidad se ve incrementada por niveles bajos de potasio, resistencia a la insulina y reduccio´n de la masa muscular debido a cambios en el metabolismo (11).

Hipertensión Arterial

La hipertensio´n arterial en el sí´ndrome de Cushing resulta de mu´ltiples mecanismos mediados por el cortisol: aumento de la sensibilidad vascular a catecolaminas, retencio´n de sodio y agua por activacio´n del receptor mineralocorticoide, y mayor produccio´n hepa´tica de angiotensino´geno. El cortisol tambie´n inhibe la vasodilatacio´n mediada por o´xido ní´trico y genera remodelacio´n vascular. Como consecuencia, la mayorí´a de los pacientes desarrollan HTA de moderada a severa, frecuentemente resistente al tratamiento (11).

Alteraciones menstruales

En los casos donde la ACTH esta´ elevada, es fisiolo´gicamente necesario distinguir si la fuente es un adenoma hipofisario (Enfermedad de Cushing) o un tumor ecto´pico. Para ello se utiliza la prueba de supresio´n con dosis altas de dexametasona (8 mg). La base fisiolo´gica de esta distincio´n radica en la expresio´n de receptores: las ce´lulas de los adenomas hipofisarios suelen conservar una sensibilidad parcial a los glucocorticoides y, ante dosis masivas de dexametasona, reducen su secrecio´n de ACTH y cortisol en ma´s del 50%. En contraste, los tumores ecto´picos, como el carcinoma microcí´tico de pulmo´n, generalmente carecen de receptores de glucocorticoides funcionales y no responden al mecanismo de retroalimentacio´n negativa, manteniendo niveles elevados de cortisol independientemente de la dosis de dexametasona administrada (11).

Las fe´minas que padecen el sí´ndrome de Cushing a menudo muestran oligomenorrea, amenorrea o irregularidades en sus ciclos menstruales. Esto sucede debido a que el alto nivel de cortisol bloquea la produccio´n de GnRH en el hipota´lamo, lo que a su vez inhibe la liberacio´n de LH y FSH en la gla´ndula pituitaria, afectando así´ el sistema reproductivo. Adema´s, se suman los impactos del hiperandrogenismo (en situaciones dependientes de ACTH) y la resistencia a la insulina, factores que generan anovulacio´n constante y alteraciones ova´ricas (11).

DIAGNÓSTICO FISIOLÓGICO Y BIOQUÍMICO

El diagno´stico del sí´ndrome de Cushing se fundamenta en la demostracio´n fisiolo´gica de la pe´rdida de los mecanismos reguladores del eje hipota´lamo-hipo´fisis-suprarrenal (HHS). El proceso se divide en dos fases: el cribado para confirmar el hipercortisolismo patolo´gico y la determinacio´n de la causa etiolo´gica (12).

Prueba de supresión con dexametasona

Esta prueba funcional evalu´a la integridad del eje hipota´lamo-hipo´fisis-suprarrenal frente a la retroalimentacio´n negativa exo´gena. La dexametasona es un glucocorticoide sinte´tico de alta potencia que, en condiciones fisiolo´gicas, se une a los receptores hipofisarios para inhibir la secrecio´n de ACTH y, por ende, suprimir la produccio´n de cortisol adrenal matutino. En la prueba de dosis baja (1 mg nocturno), un individuo sano suprime sus niveles de cortisol por debajo de

1.8 µg/dL; sin embargo, en el sí´ndrome de Cushing, existe una resistencia patolo´gica a esta inhibicio´n debido a la autonomí´a tumoral o a la regulacio´n a la baja de receptores de glucocorticoides, manteniendo niveles elevados de cortisol a pesar del estí´mulo supresor (13).

Cortisol libre en orina

La cuantificacio´n de cortisol libre en orina de 24 horas representa una medida integrada de la produccio´n hormonal diaria. Fisiolo´gicamente, el cortisol circula mayoritariamente unido a la globulina fijadora de cortisol (CBG) y albu´mina; no obstante, cuando la secrecio´n glandular satura la capacidad de transporte de estas proteí´nas, la fraccio´n libre (biolo´gicamente activa) aumenta exponencialmente, se filtra por el glome´rulo y se excreta sin ser reabsorbida. Valores superiores a tres veces el lí´mite normal confirman el diagno´stico, aunque su interpretacio´n requiere una funcio´n renal conservada, pues una tasa de filtracio´n glomerular disminuida puede alterar la depuracio´n del esteroide y arrojar falsos negativos (14).

Cortisol salival nocturno

Esta prueba explora la alteracio´n del ritmo circadiano, considerado uno de los marcadores ma´s precoces de la enfermedad. El cortisol difunde pasivamente a la saliva de manera independiente al flujo o a las proteí´nas transportadoras, reflejando fielmente la fraccio´n libre plasma´tica. En sujetos sanos, el cortisol alcanza su nadir o punto mí´nimo fisiolo´gico alrededor de la medianoche, inducido por el marcapasos hipotala´mico. La ausencia de este descenso nocturno, evidenciada por niveles elevados en saliva entre las 23:00 y 00:00 horas, es un indicador altamente especí´fico de hipercortisolismo endo´geno (15).

ACTH sérica

Cuando la ACTH esta´ elevada, es necesario diferenciar fisiolo´gicamente entre una fuente hipofisaria (Enfermedad de Cushing) y una ecto´pica. Esto se logra mediante pruebas dina´micas que explotan la expresio´n diferencial de receptores: los tumores hipofisarios suelen conservar receptores para CRH y responden a su estí´mulo elevando au´n ma´s la ACTH y el cortisol, a diferencia de los tumores ecto´picos que generalmente carecen de ellos. Adema´s, el cateterismo de senos petrosos inferiores, que mide el gradiente de ACTH entre la hipo´fisis y la periferia, permanece como el esta´ndar de oro fisiolo´gico para confirmar la secrecio´n central cuando las pruebas no invasivas no son concluyentes (15).

Pruebas para discriminar ACTH dependiente vs independiente

TRATAMIENTO

El manejo terape´utico del sí´ndrome de Cushing tiene como objetivo fisiolo´gico primordial la normalizacio´n ra´pida y sostenida de los niveles de cortisol, la reversio´n de las comorbilidades siste´micas y la restauracio´n a largo plazo del eje hipota´lamo-hipo´fisis-suprarrenal (HHS). La eleccio´n de la estrategia depende fundamentalmente de la etiologí´a subyacente identificada previamente, priorizando siempre la reseccio´n de la lesio´n causal para restablecer la homeostasis endocrina.

Resección quirúrgica del tumor hipofisario o suprarrenal

En la enfermedad de Cushing (origen hipofisario), la cirugí´a transesfenoidal selectiva es el tratamiento de primera lí´nea, con tasas de remisio´n inicial elevadas. El objetivo fisiolo´gico es la extirpacio´n completa del adenoma corticotropo preservando el tejido hipofisario sano, lo que permite recuperar la funcio´n hormonal normal. Tras una cirugí´a exitosa, se produce un descenso brusco del cortisol debido a la supresio´n cro´nica previa de las ce´lulas corticotropas sanas, lo que parado´jicamente requiere sustitucio´n con glucocorticoides exo´genos hasta que el eje HHS se recupere (16). Por otro lado, en el sí´ndrome de Cushing suprarrenal (adenoma o carcinoma), la adrenalectomí´a unilateral o total es el tratamiento de eleccio´n. Al eliminar la fuente auto´noma de cortisol, se detiene la inhibicio´n sobre el hipota´lamo y la hipo´fisis; sin embargo, la atrofia de la gla´ndula suprarrenal contralateral exige un manejo cuidadoso de la insuficiencia suprarrenal postoperatoria hasta su reactivacio´n funcional (17).

Tratamiento del tumor ectópico

El manejo del sí´ndrome de Cushing por secrecio´n ecto´pica de ACTH representa un desafí´o clí´nico y fisiolo´gico mayor debido a la frecuente malignidad y diseminacio´n de estos tumores. La terapia o´ptima consiste en la reseccio´n quiru´rgica completa del tumor primario (comu´nmente bronquial, tí´mico o pancrea´tico), lo cual elimina el estí´mulo paraneopla´sico sobre las gla´ndulas suprarrenales. Si la cirugí´a curativa no es posible o el tumor es oculto (no localizable), se debe controlar el hipercortisolismo severo mediante adrenalectomí´a bilateral, que elimina el o´rgano efector del cortisol de manera definitiva o mediante terapia farmacolo´gica intensiva para prevenir complicaciones metabo´licas letales como la hipocalemia severa y la inmunosupresio´n (18).

Fármacos inhibidores de la síntesis de cortisol El tratamiento farmacolo´gico se reserva para pacientes que no son candidatos a cirugí´a, aquellos con enfermedad persistente postoperatoria o como preparacio´n prequiru´rgica para reducir el riesgo asociado al hipercortisolismo agudo. Fisiolo´gicamente, estos fa´rmacos actu´an bloqueando pasos enzima´ticos especí´ficos en la esteroidoge´nesis adrenal. Medicamentos como el ketoconazol, la metirapona y, ma´s recientemente, el osilodrostat, inhiben enzimas clave como la 11β-hidroxilasa, impidiendo la conversio´n final a cortisol activo. Alternativamente, antagonistas del receptor de glucocorticoides como la mifepristona bloquean la accio´n perife´rica del cortisol sin reducir sus niveles se´ricos, siendo u´tiles en casos de hiperglucemia severa resistente (18).

Radioterapia en casos seleccionados

La radioterapia hipofisaria (convencional o radiocirugí´a estereota´ctica) se considera una terapia de segunda o tercera lí´nea para la

enfermedad de Cushing persistente o recurrente tras una cirugí´a fallida. Su mecanismo de accio´n es lento, induciendo la necrosis celular tumoral y la normalizacio´n de la secrecio´n de ACTH a lo largo de meses o an˜os. Debido a este retraso en el efecto fisiolo´gico y al riesgo de hipopituitarismo a largo plazo por dan˜o al tejido sano adyacente, su uso se restringe a casos donde el control quiru´rgico y farmacolo´gico ha sido insuficiente para frenar la actividad tumoral (19).

CONSECUENCIAS FISIOLÓGICAS DEL HIPER-CORTISOLISMO NO TRATADO

El hipercortisolismo cro´nico provoca dan˜os multisiste´micos progresivos debido a la exposicio´n prolongada de los tejidos a niveles excesivos de cortisol. Las alteraciones abarcan el sistema cardiovascular, el metabolismo glucí´dico, el tejido o´seo, la inmunidad y la funcio´n neuropsiquia´trica, lo que conduce a un aumento significativo de la morbimortalidad. Diversos estudios han demostrado que los pacientes con sí´ndrome de Cushing presentan un riesgo de muerte entre dos y cuatro veces mayor que la poblacio´n general si no reciben tratamiento oportuno (20,21).

Riesgo cardiovascular aumentado

El riesgo cardiovascular constituye una de las complicaciones ma´s relevantes del hipercortisolismo sostenido. El exceso de cortisol potencia la accio´n vasoconstrictora de las catecolaminas y ejerce efectos mineralocorticoides funcionales, provocando retencio´n de sodio, expansio´n del volumen intravascular e hipertensio´n persistente. Estas alteraciones se asocian con aterosclerosis acelerada, disfuncio´n endotelial y aumento del angiotensino´geno hepa´tico. Los estudios de cohorte han demostrado que los pacientes con Cushing no tratado presentan mayores tasas de enfermedad coronaria, falla cardiaca y eventos cerebrovasculares, contribuyendo de manera significativa a la mortalidad del trastorno (22,23).

Diabetes

El hipercortisolismo prolongado favorece el desarrollo de resistencia a la insulina mediante aumento de la gluconeoge´nesis hepa´tica, liberacio´n de a´cidos grasos libres y disminucio´n de la captacio´n perife´rica de glucosa. Estos mecanismos explican que hasta la mitad de los pacientes puedan presentar intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus secundaria. Se reporto´ que la prevalencia de alteraciones metabo´licas persiste incluso despue´s del tratamiento, lo que demuestra el impacto profundo del cortisol sobre el metabolismo glucí´dico (24).

Fragilidad ósea

El tejido o´seo es especialmente vulnerable a la exposicio´n cro´nica al cortisol. Este inhibe la formacio´n o´sea al reducir la actividad osteobla´stica y aumentar la apoptosis de estas ce´lulas, mientras que simulta´neamente incrementa la resorcio´n o´sea mediante activacio´n osteocla´stica. Adema´s,

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Filiación:

RESUMEN

ABSTRACT

INTRODUCCIÓN

ANALISIS DE LA REVISION

Rafael Roberto Beltrán Osorio et al. (2026). RICSA, 3(3), 167-176